近日，四川大学华西医院超声医学科邱逦教授医工交叉学科研究团队在国际知名期刊Advanced Materials（IF: 27.4）发表题为Artificial Phages with Biocatalytic Spikes for Synergistically Eradicating Antibiotic-Resistant Biofilms的研究文章。该研究受噬菌体生物结构和功能的启发，构建了一种尖刺状Ir@Co3O4（S）颗粒，其能够作为人工噬菌体协同根除抗生素耐药性生物膜。此外，该研究所提出的“穿透和根除”治疗策略为推进顽固性感染伤口的治疗和其它抗生素耐药性生物膜感染相关疗法提供了一条新的途径。
四川大学华西医院超声医学科邱逦教授、高分子科学与工程学院程冲研究员为共同通讯作者，超声医学科肖苏桐博士、高分子科学与工程学院硕士毕业生谢蓝为共同第一作者。四川大学华西医院为第一作者单位。该研究工作得到了国家自然科学基金、四川省科技厅以及华西医院1·3·5计划等项目的资助。
抗生素耐药病原体的出现和蔓延已经被确认为全球公共卫生危机，大大增加了发病率和死亡率。值得注意的是，约80%的顽固和难治性感染与生物膜形成密切相关。相较于浮游细菌，生物膜含有密集的胞外多聚物屏障（EPS）和富含酸度和H2O2的生物膜微环境（BME），这可以有效保护细菌免受宿主免疫防御的攻击，并阻碍抗菌剂的渗透。此外，生物膜可以改变包裹细菌的表型并刺激持久性细菌的形成，从而给目前的抗菌治疗带来了巨大的挑战。因此，迫切需要创新策略来实现BME自适应的全阶段根除耐药细菌生物膜。
图1. 具有生物催化功能的尖刺状人工噬菌体用于协同根除生物膜的示意图
Ir@Co3O4（S）人工噬菌体具有优越的BME适应性的类过氧化物酶（POD）、氧化物酶（OXD）活性，能快速响应生物膜微环境产生活性氧（ROS），且具有良好的稳定性。此外，研究将Ir@Co3O4（S）与最近报道的产ROS生物催化剂（金属氧化物、金属纳米颗粒、单原子酶类似物和金属有机框架等）进行了全面比较，Ir@Co3O4（S）呈现出更优越的酶学指标。
图2. 仿酶活性及催化动力学
尖刺状人工噬菌体协同杀伤耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）主要涉及两个途径：（1）尖刺能够捕获并刺穿细菌，严重破坏细胞膜并引发细胞内物质泄漏；（2）高活性的铱（Ir）位点催化 ROS的积累，配合尖刺结构的强大穿透力，Ir@Co3O4（S）可实现 ROS的原位释放，加剧细菌死亡。
图3. 对游离MRSA的体外杀菌作用的评价
尖刺状Ir@Co3O4（S）人工噬菌体能有效穿透生物膜，诱导孔结构来实现原位ROS释放，进而促进生物膜的根除。
图4. 生物膜穿透和根除的理论与实验研究
Ir@Co3O4（S）可通过下调细菌内外环境的生物合成和保护相关的基因，促进生物膜的消散和根除。
图5. MRSA杀死和生物膜根除的转录组学分析
体内治疗结果证实了研究所合成的人工噬菌体可作为一种高效的非抗生素制剂，有效根除 MRSA生物膜并加快伤口愈合，且其治疗效果与万古霉素相当。
图6. 人工噬菌体的体内抗菌和生物膜根除作用
综上所述，研究设计并构建了一种尖刺状Ir@Co3O4（S）颗粒，能够作为人工噬菌体协同根除抗生素耐药性生物膜。研究工作表明，得益于丰富的纳米尖刺和高活性Ir催化位点的协同效应，合成的尖刺状Ir@Co3O4（S）人工噬菌体可以同时实现高效的生物膜积累、EPS渗透和卓越的BME自适应ROS生成。系统的体外研究表明，人工噬菌体可以诱导孔结构，促进原位ROS递送并增强生物膜根除。此外，代谢组学研究证明，人工噬菌体的积累阻碍了细菌对EPS的附着，破坏了细菌环境的维持，并通过下调细菌内外环境的生物合成和保护相关基因，以促进生物膜的分散和根除。体内研究表明，人工噬菌体可以根除MRSA生物膜并加速伤口愈合，其治疗效果与万古霉素相当。研究提出的具有协同“渗透和根除”能力和显著ROS催化活性的尖刺人造噬菌体的设计，不仅为治疗抗生素耐药性生物膜诱导的顽固性感染伤口提供了潜在的策略，而且还为实现仿生型非抗生素杀菌开辟了新的途径。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202404411
