四川大学华西医院胸部肿瘤病房卢铀教授团队于2024年7月在Cell旗舰医学子刊Med发表题为“Preclinical study and phase II trial of adapting low-dose radiotherapy to immunotherapy in small cell lung cancer”的研究文章。该研究首次阐明低剂量放疗协同增强免疫治疗小细胞肺癌疗效的潜在机制，并开展前瞻性II临床试验验证了低剂量放疗联合免疫+化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的安全性和有效性，为广泛期小细胞肺癌患者提供一种潜在的临床治疗策略。
四川大学华西医院胸部肿瘤病房王徽博士、姚卓然博士后、康凯博士后、周麟主任医师和修位刚讲师为共同第一作者；胸部肿瘤病房卢铀教授、纳飞飞副研究员为共同通讯作者；四川大学华西医院为第一作者单位。该研究得到了卓越发展“1·3·5”工程项目、国家自然科学基金、四川省科技厅项目的支持。
小细胞肺癌 (Small cell lung cancer, SCLC) 约占肺癌的15%-20%，是肺癌中预后最差的亚型。SCLC患者就诊时约70%已处于广泛期（ES-SCLC），治疗后5年总生存率不足5%。一线化疗联合抗PD-(L)1单抗治疗首次改善了ES-SCLC患者的无疾病进展生存期与总生存期，但其改善程度仍不尽理想，存在早期免疫启动效应不足与后期维持效应欠佳。如何进一步提高SCLC免疫综合治疗疗效以满足临床需求，是基础与临床研究面临的重大挑战与亟待解决的科学问题。
卢铀教授团队在前期研究中首次揭示了低剂量放疗（LDRT）联合免疫疗法治疗晚期非小细胞肺癌的协同增效机制，揭示LDRT能改善肿瘤免疫微环境，增强瘤内T细胞的浸润。而LDRT在SCLC的最佳剂量、分割模式、介入时机尚未探索。因此，本研究系统性地探讨了LDRT联合ICIs在SCLC中的最佳模式，并深入探索该联合模式对肿瘤免疫微环境的影响及协同机制。
卢铀教授团队从临床问题出发，针对危急重症SCLC患者，采用低剂量放疗联合免疫治疗挽救性治疗方案，使晚期SCLC患者临床获益。为了进一步探索LDRT联合ICI协同增强的潜在机制，卢铀教授团队利用两种鼠源性SCLC动物模型明确了LDRT最佳剂量为15Gy/5f（LDRT15Gy/5f），其联合PD-1单抗具有明显的抗肿瘤疗效。本研究利用单细胞转录组测序发现联合治疗组中存在一群独特的具有“干细胞样”特征的TCF1+ PD-1+ CD8+ T细胞（stem-like T cells, TSL）。为进一步明确该亚群的关键作用和来源，本研究通过淋巴细胞阻断、荧光小鼠模型及过继细胞回输等实验，发现联合组中瘤内增多的TSL来源于肿瘤引流淋巴结（TDLN），且TSL细胞具有更强的抗肿瘤杀伤功能（图1）。
图1. 低剂量放疗联合免疫招募TCF1+PD-1+CD8+ T细胞
为进一步实现“Bench to Bedside”的创新模式转化，卢铀教授团队首次开展一项国内多中心II期临床试验（MATCH研究，NCT04622228），设计方式为：在ES-SCLC一线标准化疗+免疫方案基础上（Impower 133），第一周期同步联合低剂量放疗（15Gy/5f）。研究共纳入56例广泛期SCLC初治患者。至本次数据Cut-off时，全部患者的中位无进展生存期（PFS）为6.9个月（95%CI：5.4-9.3），12个月PFS率为27.7%，且患者12个月总生存率达到71.9%，中位总生存期（OS）仍未达到（图2）。安全性方面，仅在一名患者中观察到放射性肺炎（1级）。
图2. MATCH研究试验设计及初步结果
此项研究成果的发表，首创放射治疗联合免疫治疗广泛期SCLC的新策略，进一步奠定了低剂量放疗的潜在重要临床应用，为广泛期SCLC患者提供了一种潜在可行的治疗方案，从而造福更多的晚期SCLC患者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.medj.2024.06.002
