nature 中文摘要 | 23 July 2015

                            NatureVolume 523 Number 7561, 23 July 2015

Speed cells in the medial entorhinal cortex

内嗅皮层中的速度细胞

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7561/full/nature14622.html

   人们早就假设，在内嗅皮层中，当一个动物穿过其环境运动时，网格细胞需要关于动物跑动速度的信息来正确编码周期性空间放电场(spatialfiring fields)。然而，这种信号传输速度信息的来源以前却没有被识别出。在这项研究中，Edvard Moser及同事在内嗅皮层(MEC)中分离出根据神经放电速度线性编码跑动速度的一个特定类别的神经元。这些 “速度细胞”与其他具有特定功能的MEC神经元截然不同，以独立于周围环境的方式编码速度。

Crystal structures of a polypeptide processing and secretion transporter

一个ABC运输物的结构

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7561/full/nature14623.html

   这篇论文发布了一个蛋白转位ABC运输物在ATP存在和不存在两种情况下的X-射线晶体结构。该运输物是来自“热纤梭菌”的一个“含肽酶的能结合ATP的盒转运体”(PCAT)。这些结构和与之相伴的生化实验表明，这一蛋白的转位通道是一个穿越了几乎整个脂质双层的很大的α-螺旋桶；这一α-螺旋桶的空腔大到足以能够容纳一个小型的完全折叠的的蛋白分子。PCAT在原核生物中普遍存在。在革兰氏阳性细菌中，它们输出群体感应和抗菌性多肽。在革兰氏阴性细菌中，它们作为I-型分泌系统的一部分与其他膜蛋白相互作用。

Antibody against early driver of neurodegeneration cis P-tau blocks brain injury and tauopathy

顺式磷酸化tau蛋白（神经退行性疾病早期驱动因素）抗体可以阻断大脑损伤和tau蛋白病

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7561/full/nature14658.html

   创伤性大脑损伤（TraumaticBrain Injury, TBI），以严重的神经功能紊乱为特征，是慢性创伤脑病（Chronic Traumatic Encephalopathy）和阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease）最广为人知的环境风险因素之一。上述两种疾病已知的病理特征包括由磷酸化的tau蛋白（Phosphorylatedtau protein, P-tau）造成的tau蛋白病。然而，tau蛋白病在TBI之后的早期阶段并未被监测到，而且TBI造成tau蛋白病的机制也不清楚。本文发现在TBI之后的人类和小鼠病理组织中表达大量的顺式磷酸化tau蛋白。在小鼠经受TBI，或体外给予神经元压力，神经元大量产生顺式磷酸化的tau（cisP-tau），这扰乱了轴突的微管网络和线粒体运输，随后传递到其他神经元，最终导致神经元凋亡。这个过程本文作者称之为“顺式tau蛋白化（cistauosis）”，顺式tau蛋白化发生时期远早于其他tau蛋白病。在TBI小鼠体内用顺式抗体阻断顺式tau蛋白化，可以阻止tau蛋白病的进程和扩散，并且恢复许多TBI相关的结构和功能后遗症。因此，顺式磷酸化tau蛋白是一个TBI发生后疾病主要的早期驱动因素，最终导致慢性创伤脑病（Chronic Traumatic Encephalopathy）和阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease）中的tau蛋白病。该顺式抗体可进一步被开发用于检测和治疗TBI，并阻止创伤后的进行性神经退行性变。

DNA rendering of polyhedral meshes at the nanoscale

图论为3D纳米尺度打印铺平道路

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7561/full/nature14586.html

   源自DNA遗传性的约束条件为DNA可以怎样被组装施加了重要限制，所以如果要实现复杂结构的话，“DNA折纸术”等程序仍然需要相当多的人工调整。在这篇论文中，Erik Benson及同事介绍了一个通用方法——采用单个螺旋、而不是紧密堆积在一起的螺旋束作为构造元件，这使得人们有可能设计和生成用现有方法非常难以实现的复杂DNA结构。由此获得的纳米结构比一般在生物分析中所碰到的条件下用传统“DNA折纸术”获得的纳米结构更稳定。而且由于整个设计过程可以很容易实现高度自动化，所以它使得实用的纳米尺度三维打印离我们更近了一步。

Catalytic asymmetric umpolung reactions of imines

合成手性胺类的简单方法

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7561/full/nature14617.html

   亚胺中的碳氮双键是有机化学中极为重要的官能团，很大程度上是因为亚胺作为亲电试剂可以与碳亲核试剂反应生成碳碳键，因而成为化学合成与生物合成中使用最广泛的有机胺前体。如果亚胺的碳原子转变成富电子状态，它就可以作为亲核试剂参与反应，而不再是亲电试剂。电性反转后的亚胺可以与碳亲电试剂反应生成碳碳键，创造出新的合成有机胺的方法。

尽管亚胺的不对称极性反转反应（此处亚胺作为亲核试剂）将会给有机合成带来深远影响，但它的发展仍有许多未尽之处。本文发现并发展了一种全新手性相转移催化剂，可以促使亚胺与碳亲电试剂二烯醛发生高效不对称极性反转反应。这些催化剂调控了亚胺的去质子过程，形成的2-氮杂烯丙基阴离子与二烯醛的反应具有高度化学选择性、区域选择性、非对映选择性及对映选择性。该反应能耐受多种亚胺与二烯醛，也能耐受空气与水蒸气的影响，仅0.01摩尔百分比的催化剂便能获得很高的产率。这些极性反转反应为制备手性有机胺化合物提供了新颖并具可操作性的方法。

Statistical analysis of iron geochemical data suggests limited late Proterozoic oxygenation

铁的地球化学数据的统计分析表明晚元古代氧化作用有限

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7561/full/nature14589.html

Directional dominance on stature and cognition in diverse human populations

父母关系远近与身高和智力有关

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7561/full/nature14618.html

   对102个群组和超过35万个体进行的这项联合元分析，通过观察连续纯合子片段(ROH，沿其全部长度被推断为纯合性的片段)研究了纯合性对具有公共卫生重要性的性状的影响。通过关注16个与健康相关的量化性状，作者在全部连续纯合子片段与四个复杂性状之间发现了在统计上具有显著性的联系，这四个性状分别是：身高、一秒用力呼气肺活量、一般认知能力和教育程度。在每一种情况下，纯合性的增加都与性状值的降低相关。没有发现全基因组纯合性对血压和低密度脂蛋白胆固醇或十个其他心脏代谢性状有影响的证据。

Parent–progenyse quencing indicates higher mutation rates in heterozygotes

亲子测序表明杂合子有更高突变率

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7561/full/nature14649.html

   突变速率在基因组内有差异，其原因还不甚明确。由于以往的一些的方法没有考虑自然选择的因素，故相应的推断很可能受到人为干扰的影响。本文用亲子序列策略专注研究拟南芥的突变，并用小鼠和蜜蜂重复结果。本文证明了杂合子的突变率更高，接近于交叉互换的概率。重组率/种内多样性较高的部分原因是其突变率高。将多样性本身作为一个因素，本文发现杂合子的突变率约是纯合子的3.5倍，并发现突变发生的位置比预想的更接近杂合位点。在杂合与纯合两部分拼接成的基因组中，杂合部分的突变率远高于纯合部分。事实上，如果分离突变易导致局部突变率提高，纯化选择（通常称纯合）和平衡选择（通常称杂合）中的显性基因簇就会相应有低和高的突变率。本文的结果证实了这一点，正向（positive）/平衡（balanced）选择中病原体抗性基因的突变率比预想的高十倍。因此，研究者没必要用突变率上非常微弱的选择去解释正/平衡选择和纯化选择分别导致突变热点和冷点这一现象。

Epoxyeicosatrienoicacids enhance embryonic haematopoiesis and adult marrow engraftment

封面故事:以成年斑马鱼为基础的骨髓移植系统

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7561/full/nature14569.html

   本期封面所示为人工培育出的用作一个新颖的、有竞争力的骨髓移植系统的成年斑马鱼。“造血干细胞和祖细胞”(HSPC)移植(通过骨髓或周边血液祖细胞的输入进行)在临床上被用来治疗血液和免疫系统的某些癌症和疾病，但我们对HSPC怎样嫁接到移植对象上仍然知之甚少。LeonardZon及同事通过成年斑马鱼建立了一个有竞争力的骨髓移植系统，在其中嫁接情况通过对肾脏(成年造血点)的活体荧光成像进行测定。通过采用这一模型来筛选“嫁接增强”活性，作者发现“环氧-二十碳三烯酸”(EET) (其中包括11,12-EET和14,15-EET)是能够通过一个由转录因子Runx1介导的表达程序的激活来增强嫁接和HSPC分化的药物。EET的这种活性在小鼠身上保留了下来，说明EET可能具有促进骨髓移植的临床潜力。

Redox rhythmreinforces the circadian clock to gate immune response

免疫系统的生物钟

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7561/full/nature14449.html

   在植物中和在很多其他真核生物中，生物钟不仅通过影响基因转录、而且通过改变生物的氧化还原状态来确保生物过程每天的有节奏波动。氧化还原节奏与生物钟相联系的分子机制以及氧化还原-生物节律相互作用的生物学意义仍不清楚。Xinnian Dong及同事识别出了拟南芥的这种氧化还原节奏的一个出乎意料的调控因子。他们发现，“主免疫调控因子”NPR1独立于病原感染来感应一个植株的氧化还原状态和调控早上及晚上的核心生物钟基因的转录。这个网络架构帮助植物“门控”它们对早上的免疫反应，从而减小对生长(发生在晚上)的影响。

Genetic modification of the diarrhoeal pathogen Cryptosporidium parvum

用于药物筛选的转基因隐孢子虫

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7561/full/nature14651.html

   原生动物寄生虫“隐孢子虫”是幼儿腹泻的一个主要病因，但此前一直难以进行研究，目前也没有疫苗，只有一种药物(nitazoxanide)能够对抗其感染。在这篇论文中，BorisStriepen及同事介绍了用于隐孢子虫病的一个可靠的遗传系统。他们通过用一个CRISPR/Cas9系统优化孢子体的转染来改变“小隐孢子虫”的基因，从而生成适合在试管中和在活体中进行药物筛选的稳定转基因系。利用这一系统，他们敲除了编码胸苷激酶的基因，这会提高对“甲氧苄氨嘧啶”的敏感性，后者是一种抗疟疾药物，野生“隐孢子虫”对它有抵抗力。

Engineered CRISPR-Cas9 nucleases with altered PAM specificities

基因工程CRISPR-Cas9核酸酶与PAM序列特异性改变

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7561/full/nature14592.html

   尽管CRISPER-Cas9核酸酶被广泛地用于基因组编辑。然而，Cas9蛋白可以识别的序列受特异的前间区序列邻近基序（protospaceradjacent motif, PAM）所限制。因此，Cas9靶向定位到双链断裂区域（Double-Stranded Breaks, DSBs）时难以达到各种基因编辑技术所要求的精度。通过工程改造Cas9衍生物，有目的地改变PAM序列特异性可以解决这个限制。本文报道了普遍使用的酿脓链球菌Cas9（Streptococcus pyogenesCas9, SpCas9）可以被修饰，并利用结构信息、基于细菌选择指导的进化和组合设计来识别改变的PAM序列。这些PAM序列特异性改变的Cas9突变体使得在斑马鱼和人类细胞中由野生型的SpCas9所无法靶向定位的大量内源基因位点的靶向定位成为可能。并且，GUIDE-seq analysis表明这些Cas9突变体的基因组范围内的特异性和野生型的SpCas9相当。另外，本文鉴定了其他SpCas9的突变体，这些突变体表现出在人类细胞中更好的特异性，对于非经典的NAG和NGAPAMs序列的脱靶位点和（或）错配间隔序列有更佳的分辨率。研究人员还发现两个Cas9的小分子量直系同源物，嗜热链球菌Cas9（Streptococcus thermophilusCas9, St1Cas9）和金黄色葡萄球菌Cas9（Staphylococcus aureusCas9, SaCas9），它们可以在细菌筛选系统和人类细胞中高效发挥功能。这表明本文中的编辑策略可以被沿用到其他物种的Cas9s。此项研究的发现提供了可广泛使用的SpCas9突变体，并且更为重要的是使得编辑具有更好PAM序列特异性的大量Cas9s成为可能。

Single-cell chromatin accessibility reveals principles of regulatory variation

单细胞染色质易接近性揭示了可调控差异的本质

http://www.nature.com/nature/journal/v523/n7561/full/nature14590.html

   细胞之间的差异是生命的一个普遍特征，影响着广泛的生物学现象，从发育可塑性，到肿瘤异质性。尽管新进的研究改善了检测细胞表型变异的方法，但从相同的DNA序列产生多样性（表型）的根本机制仍然是未知的迷。本文通过开发一个有力的绘制单细胞基因组可接近性图谱的工具——将染色质转座酶可接近性测序分析（Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing, ATAC-seq）整合入一个可编程的微流控系统平台——解释了哺乳动物DNA调控差异的分布情况和原则。从成百上千个聚集的单细胞中得到的单细胞ATAC-seq可接近性图谱非常接近数千万的细胞中的情况，为细胞间差异提供了新见解。可接近性的差异和特异的反式因子和顺式作用元件系统性相关。本文作者发现了与诱导型和抑制型的细胞间差异相关的反式作用因子的组合方式。本文作者进一步鉴定了在8种细胞类型中，和细胞类型特异的基因组可接近性差异相关的反式作用因子组合。在观察到的差异中，靶向干扰细胞周期或转录因子信号通路可触发刺激特异的改变。基因组范围的顺式可接近性差异的模式强调了染色质区隔的概念，将单细胞可接近性差异和三维基因组结构组织联系在一起。单细胞的DNA可接近性分析提供了关于“调节组学（Regulome）”的细胞差异的新见解。

（来自nature.com；翻译：夏璐、颜磊、程孙雪子；审校：程孙雪子、丁家琦、李拓圯；部分译文摘自natureasia.com）